Calcitonin: virkningsmekanisme

Historien om studiet av CT er unik. I sju år (1962-1968) har CT-skanning blitt oppdaget, isolert, sekvensert og syntetisert, men dets rolle i menneskelig fysiologi er fortsatt ikke helt klar. Fjerning av skjoldbruskkjertelen hos dyr forårsaker ikke hyperkalsemi, og innføring av CT til friske individer fører ikke til en merkbar reduksjon i nivået av kalsium i blodet.

Sekresjonen av PTH er omvendt knyttet til konsentrasjonen av kalsium- og magnesiumioner i mediet, samt fra nivået av immunoreaktivt PTH i blodet. Som vist på fig. CT, PTH-kalsium i blodplasma mellom serum-PTH-innholdet og kalsiumkonsentrasjonen i det (fra 4 til 10,5 mg% serum) er det et lineært forhold.

I testsystemer tjener ben som det primære målet for CT, hvor dette hormon hemmer resorpsjon av matrisen og derved reduserer frigjøringen av kalsium og fosfat. Denne effekten av CT er ikke avhengig av PTH. CT øker cAMP innholdet i bein, tilsynelatende påvirker de cellene som ikke er PTH mål.

CT har også en signifikant effekt på fosfatmetabolisme. Den fremmer opptaket av fosfat i cellene i bein- og periostealvæsken, samtidig som kalsiumutløsningen fra beinene reduseres til blodplasma. Dette fosfatinntaket kan ledsages av kalsiuminntak, dømme av det faktum at den hypokalcemiske effekten av CT er avhengig av fosfat. En slik handling av CT, sammen med sin evne til å hemme osteoklast-mediert benresorpsjon, tillater oss å forklare effektiviteten av dette hormonet i kampen mot hyperkalsemi hos kreft.

Virkningsmekanismen av kalsitonin

Calcitonin er et hypocalcemisk hormon og utskilles av parafollikulære eller C-celler i skjoldbruskkjertelen, som avviger fra follikulære celler, ikke bare i sluttproduktet av sekresjon, men også i opprinnelsen.

Parafollikulære celler er noe større enn follikulære celler og inneholder en stor kjerne, mitokondrier, et velutviklet Golgi-kompleks og en rekke ømte granulater som inneholder kalsitonin, som frigjøres som følge av hyperkalsemi.

Parafollikulære celler tilhører celler i APUD-systemet som har en nevral opprinnelse (nerve kamskjell ektoderm). I mennesker syntetiseres kalsitonin ikke bare i skjoldbruskkjertelen, men også i tymus- og parathyroidkjertlene.

Humant kalsitonin er et polypeptid bestående av 32 aminosyrer med følgende sekvens: Cis-Gly-Asp-Leu-Ser-Tre-Cis-Met-Lei-Gly-Tre-Tyr-Tre-Gln-Asp-Fen-Asn-Liz- Feng Gis-Thr-Phe-Pro-GlnThr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2. Mol. m. 3000 dalton. Halveringstiden er ca. 5 minutter. Kalsitonin, i tillegg til den monomere form, kan danne ved kovalent binding dimerisk og ikke utelukket, polymere former av hormonet, men bare den monomere form av hormonet er biologisk aktiv. Det ble vist at i prosessen med oversettelse dannes preprocalcitonin og procalcitonin med mol. ca 13 kDa. For tiden er kalsitonin fra mennesker, storfe, griser, sauer og laksfisk oppnådd. Den mest effektive (10 ganger) biologisk er laks kalsitonin sammenlignet med human kalsitonin. Dette skyldes lengre halveringstid og lengre eksistens av hormon-reseptorkomplekset.

En spesifikk stimulator for kalsitoninsekresjon er en økning i blodkalsiumkonsentrasjon på mer enn 2,25 mmol / l (9 mg / 100 ml). I tillegg er kalsitoninsekresjonsstimulerende midler katecholaminer, som virker gjennom b-adrenerge reseptorer, cholecystokinin, glukagon, gastrin. Glukagon og katekolaminer, som interagerer med reseptorer, øker innholdet av cAMP, som stimulerer sekresjonen av kalsitonin, så vel som parathyroidhormon, dvs. cAMP er en intracellulær mediator av kalsitoninsekresjon. Calcitonin metaboliseres i nyrene, leveren og muligens i beinvevet.

Den biologiske effekten av kalsitonin manifesteres av en reduksjon i nivået av kalsium og fosfor i blodet, noe som er en konsekvens av effekten av kalsitonin på beinvev og nyrer. I bein hemmer kalsitonin resorpsjonen av både kalsium og proteinmatrise. Dette manifesteres av en reduksjon i hydroksyprolinutspresjon og kalsium i blodet. En samtidig reduksjon i serumfosfor er et resultat av en reduksjon i mobiliseringen av fosfor fra beinet og direkte stimulering av fosforabsorpsjonen av beinvevet. Calcitonin hemmer aktiviteten og antall osteoklaster. Allerede etter 1 time etter administrering av kalsitonin, reduseres dannelsen av osteoklaster fra stamceller. Virkningsmekanismen av kalsitonin medieres av cAMP og aktivering av proteinkinaser, som er ledsaget av endringer i alkalisk fosfataseaktivitet, pyrofosfataseaktivitet og enzymaktivitet.

Infusjon av kalsitonin hos mennesker eller eksperimentelle dyr fører til økt utskillelse av kalsium, fosfor, natrium, kalium og magnesium. Kalsium- og fosforuretisk effekt av hormonet kompletterer effekten på beinvev, noe som fører til hypokalcemi og hypofosfat. Både i beinvevet og i nyrene fører samspillet mellom kalsitonin og reseptorer til en økning i den intracellulære mediatoren, cAMP. I bindevev samhandler kalsitonin og parathyroidhormon med reseptorer som hovedsakelig ligger på osteoklaster, i nyrene er disse hormonene kompleksdannet med målcelle-reseptorer i forskjellige deler av nephronen. Calcitonin-reseptorer er lokalisert i den stigende delen av nefronsløyfen og distale tubuli, mens parathyroidhormonreceptorene er lokalisert i det proksimale tubuli, den nedadgående delen av nefronløkken og den distale tubuli.

Sammen med parathyroidhormon og kalsitonin spiller vitamin D (D-hormon, cholecalciferol eller vitamin D3) en viktig rolle i å opprettholde kalsium-fosfor homeostase.

Vitamin D3 dannes i huden fra 7-dehydrokolesterol under påvirkning av ultrafiolett stråling. Men vitamin D3 er inaktiv. Noen forfattere anser det som et prohormon, som ved hydroksylering (25-hydroksylase) først omdannes til 25-hydroxycholecalciferol (25-OHD2) i leveren, og deretter i nyrene, også ved hydroksylering (1-hydroksylase), til 1,25-dihydroksykolecalciferol ( 1,25- (OH) 2D3. Hydroxylering i nyrene kan utføres på en annen måte (24-hydroksylase) med dannelsen av 24-25- (OH) 2D3. Hydroksylering av vitamin D forekommer i mitokondrier. Det skal bemerkes at vitamin D2 (ergokalsiferol), inneholdt i planter, i kroppen er hydroksylert t På samme måte, med dannelsen av 1,25- (OH) 2D2, som tilsvarer 1,25- (OH) 2D3 i biologisk aktivitet. Aktivering av vitamin D i kroppen presenteres i figur 26.
Ordning 26. Skjema for aktivering av vitamin D i kroppen (forklart i teksten).

Syntese av 1,25- (OH) 2D3 i nyrene utføres i nærvær av parathyroidhormon og kalsitonin.

Alle former for vitamin D i kroppen sirkulerer i blodet i en tilstand som er bundet til proteiner. Dette er a-globulin med mol.m. ca 56.000 dalton. Konsentrasjonen av vitamin D i blodet er fra 1 til 10 ng / ml. Halveringstiden på ca 24 timer. 1,25- (OH) 2D3 virker i tarmene, og øker syntesen av kalsiumbindende protein som er ansvarlig for transport av kalsium gjennom membranen i tarmslimhindeceller. I beinvev mobiliserer 1,25- (OH) 2D3 kalsium ved bruk av det nylig dannede beinvevet for mineraliseringsprosesser. Denne virkningen av vitaminet er ikke avhengig av paratyreoideahormon.

Sammen med dette påvirker 1,25- (OH) 2D3 syntesen av kollagen involvert i dannelsen av benmatrisen. Virkningsmekanismen av vitaminet i beinvev er blokkert av inhibitorer av transkripsjon og proteinsyntese, og sannsynligvis adskiller seg ikke fra virkningen av 1,25- (OH) 2D3 i tarmen. 1,25-dihydroksyvitamin D3 har en direkte effekt på nyrene, og øker resabsorpsjonen av kalsium og fosfor i nyrene.

Muskel svakhet observert med mangel på vitamin D, på grunn av påvirkning av dette hormonet på utveksling i muskelvev.

I tillegg til parathyroidhormon, kalsitonin og vitamin D, påvirker andre hormoner også kalsium homeostase i kroppen.

1. Glukokortikoider øker glukoneogenesen ved hjelp av benmatrisen og øker benresorpsjonen, reduserer osteoblastaktiviteten og graden av dannelse av nytt beinvev, øker kalsiumutskillelsen og reduserer kalsiumabsorpsjon i mage-tarmkanalen.

2. Vekstshormon øker kalsiumutskillelsen av nyrene, osteoblastaktiviteten og mineraliseringsprosessene i nydannet bindevev og øker osteoklastaktiviteten og demineralisering i tidligere dannet bein.

3. Skjoldbruskhormoner (et overskudd av T3 og T4), øke utskillelsen av kalsium i urinen, øk prosessen med bein ødeleggelse. Mangelen på skjoldbruskhormon reduserer dannelsen og modningen av beinvev;

4. Glukagon fremmer utviklingen av hypokalcemi ved direkte å påvirke beinene (redusere resorpsjon) og indirekte gjennom stimulering av kalsitoninfrigivelse.

5. Kjønnshormoner reduserer kalsiumutskillelsen i urin og avføring, stimulerer osteoblasts aktivitet.

Virkningsmekanismen av kalsitonin

I 1962 oppdaget Kopp et hormon som senker nivået av kalsium i blodet, kaller det calcitonin (Sorr, 1964). Det ble vist at perfusjon av parathyroid og skjoldbruskkjertelen hos hunder med blod med høy konsentrasjon av kalsium forårsaker en rask kortvarig hypokalcemisk effekt, og denne effekten utvikler seg tidligere enn etter fullstendig parathyrektomi. Kopp konkluderte med at parathyroidkjertlene, som svar på hyperkalsemi, utskiller kalsitonin og dermed normaliserer plasmakalsiumkonsentrasjoner. Munson et al. (Hirsch et al., 1963) bemerket at hos rotter, ved elektrokoagulasjon, forårsaker parathyroektomi økt hypokalcemi enn fjerning av både skjoldbruskkjertel- og parathyroidkjertlene, hvilket indikerte tilstedeværelsen av en hypokalcemisk faktor i skjoldbruskkjertelen. Etter å ha vist at skjoldbruskekstrakter forårsaker hypokalcemi, har disse forfattere kalt ønsket faktor tyrocalcitonin. Det er nå kjent at begge faktorene er ett og samme stoff, og at det faktisk produseres i skjoldbruskkjertelen. Men kalsitoninavnet var knyttet til dette hormonet.

Calcitonin produseres og utskilles av parafollikulære C-celler i skjoldbruskkjertelen, utvikler seg i embryogenesen fra ektodermen til nevralkroppen. Hos vertebrater som ikke tilhører pattedyrsklassen, er kalsitonin tilstede i ultimobranchialkroppene plassert utenfor skjoldbruskkjertelen. Hos mennesker er C-celler lokalisert ikke bare i skjoldbruskkjertelen, men også i parathyroidkjertlene, så vel som i thymus.

Strukturell og funksjonell avhengighet [rediger]

Calcitonin er et enkeltkjedet peptid med 32 aminosyrer. Åtte av dem, inkludert det C-terminale prolinamidet og cysteinene i stillinger 1 og 7 (danner en disulfidbro), er konservative og nødvendige for manifestasjonen av hormonets biologiske aktivitet. Aminosyrerester i midten av molekylet (i posisjonene 10-27) er variable og tydeligvis påvirker aktiviteten og virkningsvarigheten av kalsitonin. Calcitoniner, isolert fra ultimobranchielle kropper av laks og ål, er mer aktive in vivo og in vitro enn hormonet fra skjoldbruskkjertelen av pattedyr, og er forskjellig fra human kalsitonin i aminosyrerester i henholdsvis stillinger 13 og 16. delvis fordi den har en stor T1 / 2.

I mennesker dannes kalsitonin fra et propeptid bestående av 135 aminosyrerester; fra samme propeptid dannes to flere peptider, hvis biologiske rolle ikke er kjent. Kalsitoningenet inneholder seks exoner. Calcitonin selv er kodet av fjerde ekson. I C-celler skjer spleising på en slik måte at bare de første 4 eksonene er representert i det endelige mRNA. I nervecellene blir sekvensen som svarer til fjerde exon, kuttet ut, og exoner 1-3, 5 og 6 er representert i det endelige mRNA. Etter translasjon og spaltning av propeptidet dannes et modent peptid bestående av 37 aminosyrerester - kalsitonlignende peptid. I noen dyr utviser virkningen av dette peptidet noe lik effekten av kalsitonin, men i andre viser kalsitoninlignende peptid PTH-lignende aktivitet og interagerer med reseptorer som avviker fra kalsitoninreceptorer. Siden skjoldbruskens C-celler nesten ikke danner dette peptidet, er det lite sannsynlig å ta del i reguleringen av kalsiummetabolisme. Calcitonin-lignende peptid og dets reseptorer er bredt representert i CNS, der det sannsynligvis virker som en mediator. Dette peptidet finnes i mange bipolære nevroner i spinalganglia og har en uttalt vasodilerende effekt. For detaljer om struktur og syntese av kalsitonin, se MacIntyre etal. (1987).

Plasma inneholder forskjellige former for kalsitonin, inkludert høymolekylære aggregater og kryssbundne molekyler. Dette gjør det vanskelig å utvikle pålitelige immunologiske metoder for å bestemme seg. Metoder for å bestemme det intakte monomere peptidet er foreslått (Body and Heath, 1983). Regulering av sekresjon. Syntese og sekresjon av kalsitonin reguleres av konsentrasjonen av ionisert kalsium i plasma. Ved høye konsentrasjoner øker sekresjonen av kalsitonin, mens den reduseres eller stopper ved lave konsentrasjoner. Hos mennesker oppnår den normale konsentrasjonen av kalsitonin ikke til og med 10 pg / ml (Body and Heath, 1983). Hos kvinner er dens gjennomsnittskonsentrasjon og respons på sekresjonsstimulerende midler (pentagastrin og kalsium) lavere enn hos menn. T1 / 2 av kalsitonin i blodet er ca. 10 minutter.

Calcitoninsekresjon stimuleres av mange faktorer, inkludert katecholaminer, glukagon, gastrin og cholecystokinin, men deres rolle i fysiologisk regulering av kalsitoninsekresjon er tvilsom. Det er ikke engang kjent om kalsitonin selv spiller en betydelig rolle i kalsiummetabolisme hos mennesker. Fjernelsen av skjoldbruskkjertelen, hvoretter kalsitonin fra blodet forsvinner, påvirker ikke utvekslingen av kalsium eller massen av benvev. I medullær skjoldbruskkarsinom i plasma, urin og tumorvev hos pasienter er kalsitoninkonsentrasjonene svært høye (50-5000 ganger høyere enn normen). Denne svulsten utvikler seg fra parafollikulære celler; alle dets manifestasjoner er forbundet med et overskudd av kalsitonin. For diagnostikk utføres vanligvis en prøve med pentagastrin eller kalsium: plasmakalsitoninnivåer sammenlignes før og etter pentagastrin eller kalsiumglukonatinfusjon (Wells et al., 1978). Siden en av formene med medulær skjoldbruskkarsinom arves som en dominerende egenskap (i tilfelle av endokrin neoplasi type II), bør det utføres passende studier regelmessig hos pasientene til pasienten, fra tidlig barndom (Tashjian et al., 1974). I de fleste tilfeller av type II-multiple endokrine neoplasier ble det påvist en mutasjon av RET-proto-onkogenet; Dette tillater oss å håpe at genodiagnostikk vil erstatte prøvene med pentagastrin og kalsium (Donis-Keller et al., 1993; Carlson et al., 1994).

Handlingsmekanisme [rediger]

Calcitonin reduserer konsentrasjonen av kalsium og fosfat i blodet, hovedsakelig på grunn av den direkte hemmende effekten på osteoklaster og dermed på benresorpsjon (MacIntyre et al., 1987).

Selv om kalsitonin motvirker økt benresorpsjon under virkningen av PTH, kan den ikke betraktes som en inhibitor av alle virkninger av PTH. Kalsitonin forstyrrer således ikke den aktiverende effekten av PTH på enten adenylatsyklase eller absorpsjon av kalsium ved benvev. Inhibitorer av syntesen av RNA og protein blokkerer ikke virkningen av kalsitonin. Calcitonin interagerer direkte med osteoklastreseptorer, raskt og signifikant reduserer området av korrugerte kant og dermed intensiteten av resorpsjon.

Suppresjon av beinresorpsjon fører til en reduksjon av kalsium, magnesium og hydroksyprolin utskillelse. Fosfatkonsentrasjonen i plasma minker, både på grunn av redusert mobilisering fra beinene og på grunn av økt utskillelse i urinen. Den direkte effekten av kalsitonin på nyrene i forskjellige arter varierer. Hos mennesker stimulerer dette hormonet utskillelsen av kalsium, fosfat og natrium. I det minste medieres noen av effektene av kalsitonin på nyrene og benvevet av cAMP (Murad et al., 1970; Heersche et al., 1974). Den biologiske aktiviteten til kalsitoninpreparater bestemmes av deres evne til å redusere kalsiumkonsentrasjonen i rotteplasmaet. Kalcitoniner av laks og ål er mer aktive enn humane og grishormoner (se ovenfor).

Søknad [rediger]

Calcitonin reduserer konsentrasjonen av kalsium og fosfat hos pasienter med hyperkalsemi innen 6-10 timer etter en enkelt injeksjon. Denne effekten er assosiert med undertrykkelsen av beinresorpsjon og er spesielt uttalt med en høy innledningsrate for beinvevfornyelse. Etter flere dager med behandling slutter kalsitonin imidlertid å virke. Calcitoninbehandling bør ikke betraktes som en erstatning for intensiv infusjonsbehandling; Andre midler (for eksempel difosfonater) kan være mer effektive.

Calcitonin har en positiv effekt i forhold som involverer akselerert beinfornyelse, slik som Pagets sykdom, og i noen tilfeller av osteoporose. Langvarig bruk av kalsitonin i Pagets sykdom reduserer i lang tid symptomene på sykdommen og reduserer aktiviteten av alkalisk fosfatase i serum. Ved langvarig behandling kan antistoffer mot kalsitonin oppstå, men dette er ikke nødvendigvis ledsaget av hormonresistens. Bivirkninger av kalsitonin inkluderer kvalme, hevelse i hendene, urtikaria og (i sjeldne tilfeller) tarmkolikk. Risikoen for bivirkninger med kalkitoniner fra mennesker og laks ser ut til å være den samme. Ved behandling av hyperkalsemi injiseres kalsitonin med en SC eller IM, og doser av laksekalcitonin varierer fra 100 IE til 8 IE / kg hver 12. time. Med Pagets sykdom begynner behandlingen med 100 IE / dag. Når effekten er nådd, reduseres dosen; For vedlikeholdsbehandling er det vanligvis tilstrekkelig å administrere 50 ME 3 ganger i uken. I postmenopausal osteoporose administreres laksekalcitonin som en aerosol for intranasal administrasjon 1 gang per dag (se nedenfor).

Paratyreoideahormon og kalsitonin: kjemisk natur, virkningsmekanisme, effekt på kalsium- og fosfatmetabolisme

Pa? Ratioid hormon? N (para? Tgormon? N, PTH, parathyrin) er et hormon produsert av parathyroid kjertler. På den kjemiske strukturen er et enkeltkjede polypeptid bestående av 84 aminosyrerester, uten cystein. Det er dannet i skjoldbruskkjertlene. Hastigheten for utskillelse av parathyroidhormon i blodet er en reduksjon av konsentrasjonen av kalsiumkatjoner i blodet. Den fysiologiske effekten av parathyroidhormon er å hemme dannelsen av beinvev ved å påvirke osteoblast- og osteocyttpopulasjonen.

Parathyroidhormon øker indirekte tubulær reabsorpsjon av kalsiumkatjoner, utskillelse av fosfater av nyrene, samt intestinal absorpsjon av kalsium. Resultatet av parathyroidhormon er en økning i kalsiumkonsentrasjonen i blodplasmaet og en nedgang i kalsiuminnholdet i beinene (demineralisering av benmatrisen), en reduksjon av fosfatinnholdet i blodplasmaet.

Calcitonin er et polypeptidhormon, en regulator av kalsium-fosformetabolisme, produsert hos pattedyr og hos mennesker av parafollikulære celler i skjoldbruskkjertelen, parathyroidkjertelen og tymuskjertelen.

Calcitonin er involvert i regulering av fosforkalsiummetabolisme i kroppen, samt balansen mellom osteoklaster og osteoblaster, en funksjonell antagonist av parahormon.

Calcitonin senker innholdet av kalsium og fosfat i blodplasmaet ved å øke absorpsjonen av kalsium og fosfat av osteoblaster. Det stimulerer også reproduksjon og funksjonell aktivitet av osteoblaster. Samtidig hemmer kalsitonin reproduksjon og funksjonell aktivitet av osteoklaster og beinresorpsjonsprosesser.

(Osteoklaster - gigantiske multinukleerte celler fra vertebrater, som opptrer i steder med resorpsjon av beinstrukturer, osteoblaster - unge osteogene celler i bein, osteoblaster skaper nytt beinvev, og osteoklaster ødelegger den gamle).

194.48.155.252 © studopedia.ru er ikke forfatter av materialene som er lagt ut. Men gir mulighet for fri bruk. Er det et brudd på opphavsretten? Skriv til oss | Kontakt oss.

Deaktiver adBlock!
og oppdater siden (F5)
veldig nødvendig

Calcitonin (calcitonin)

Innholdet

Strukturell formel

Russisk navn

Latinsk substansnavn Calcitonin

Brutto formel

Farmakologisk gruppe av stoff Calcitonin

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Kjennetegn på stoffet Calcitonin

Polypeptidhormon, regulator for kalsium-fosformetabolisme.

I pattedyr og mennesker blir det hovedsakelig syntetisert av parafollikulære eller C-celler i skjoldbruskkjertelen; i fisk, amfibier, reptiler og fugler som produseres i de såkalte ultimobranchialkalver, utvikler seg fra det siste par gillbuer. Kalsitonin utskilles ikke bare i skjoldbruskkjertelen, men også i tymus- og parathyroidkjertlene. Utviklet syntetiske metoder for produksjon av calcitonin. Det er 8 kjente typer kalsitonin, hvorav i vanlig medisin er det vanligste syntetiske kalsitoninet laks, gris kalsitonin og rekombinant human kalsitonin. Laksekalcitonin har en større biologisk aktivitet enn endogen human kalsitonin, og en langvarig effekt.

Aktiviteten til legemidlet uttrykkes i U eller IU og bestemmes ved anvendelse av en biologisk eller radioimmunologisk metode. Når du bestemmer aktiviteten til en biologisk metode for 1 U, ta mengden hormon, noe som under visse forhold med erfaring medfører en reduksjon i blodkalsium med 10% hos rotter. 1 IE tilsvarer 0,2 μg rent peptid (syntetisk laksekalcitonin).

Calcitoninpreparater brukes parenteralt (på grunn av hydrolyse i magen) og intranasalt.

farmakologi

Kompenserer for kalsitoninmangel, regulerer kalsiummetabolisme og beinvevsmetabolisme. Det er en antagonist av parathyroidhormon.

Bruken av kalsitonin i noen former for beinpatologi er hovedsakelig basert på dets evne til å forstyrre avkalkningen av beinvev. Calcitonin reduserer benresorpsjon på grunn av den primære inhiberingen av osteoklastaktivitet og en reduksjon av deres antall. Disse effektene kan delvis formidles ved å øke konsentrasjonen av cAMP i beinceller og påfølgende forstyrrelse av kalsium- og / eller fosfattransport over plasmamembranene av osteoklaster. Ved å undertrykke osteolyse forårsaker kalsitonin en reduksjon i forhøyede serumkalsiumkonsentrasjoner (hypokalcemisk virkning).

Hos friske voksne med relativt lavt nivå av benresorpsjon har eksogent kalsitoninadministrasjon vist seg å resultere i bare en liten reduksjon i nivået av serumkalsium. Hos friske barn og hos pasienter med generalisert Pagets sykdom er benresorpsjonen raskere og reduksjonen i serumkalsium er mer uttalt. Under eksperimentelle forhold øker kalsitonin aktivitet av osteoblaster og stimulerer beindannelse, men det er usannsynlig at kalsitonin vil øke beinformasjonen ved langvarig bruk.

Det er bevis på at ved bruk av laksekalcitonin i form av en nesespray hos pasienter med Pagets sykdom, reduserte tidligere bruk av bisfosfonater antiresorptive effekten av kalsitonin.

Calcitonin har en direkte effekt på nyrene, øker utskillelsen av kalsium, fosfor og natrium i urinen, og hemmer reabsorpsjonen i tubulatene. Disse effektene kan også delvis formidles gjennom cAMP. Kortsiktig bruk av kalsitonin fører til en reduksjon av bukspyttkjertelen i mageseksjonen og eksokrinet.

Det har en smertestillende effekt, spesielt for smertestillende benstart (som følge av effekten på sentralnervesystemet).

Karsinogenitet, mutagenitet, effekt på fruktbarhet

I ettårig studier av lakse-kalsitonintoksisitet ble det observert en økning i forekomsten av hypofyseadenom hos rotter gitt s / c-administrasjon i doser på 20 og 80 IE / kg / dag til Sprague-Dawley-rotter og 80 IE / kg / dag til Fisher 344-rotter (16-19 ganger mer enn MRDCH ved administrering parenteralt og 130-160 ganger ved administrering nasalt, beregnet på kroppens overflateareal). Funnene antyder at laksekalcitonin forkorter latent utviklingsperiode for hypofyse adenom, som ikke produserer hormoner, muligens på grunn av effekten på de fysiologiske prosessene som er involvert i utviklingen av denne karakteristiske endokrine lesjonen hos rotter. Selv om laksekalcitonin reduserer den latente perioden med ikke-funksjonell proliferativ skade hos rotter, fremkaller det ikke hyperplastiske / neoplastiske prosesser. Betydningen av disse observasjonene for mennesker er ukjent.

Laksekalcitonin viste ikke mutagen aktivitet i testene ved bruk av Salmonella typhimurium (5 stammer), Escherichia coli (2 stammer), i nærvær og fravær av metabolisk aktivering, i in vitro V-79 kromosomavvikelsesdeteksjonstest på kinesiske hamsterceller.

Langtidsstudier for å vurdere potensiell karsinogenitet av human kalsitonin har ikke blitt utført. Humant kalsitonin viste ikke mutagen aktivitet (i henhold til estimert forandring i antall mikronukleider i polykromatiske erytrocytter av benmarg hos mannlige mus). Også human kalsitonin viste ikke clastogen aktivitet i in vitro-testen på humane lymfocytter, induserte ikke kromosomale aberrasjoner med eller uten mikrosomal aktivering i konsentrasjoner opp til 1000 μg / ml. Humant kalsitonin viste mutagen aktivitet i noen teststammer av Salmonella typhimurium og Escherichia coli i Ames-testen, men i høye konsentrasjoner (≥1000 μg / Petri-tallerken) og bare under mikrosomal aktivering. I testen på benmargsceller av kinesiske hamstere ble det observert en liten økning i frekvensen av nukleare abnormiteter av somatiske celler i interfasen etter 2 dager intraperitoneal administrering i en dose på opptil 200 mg / kg / dag. Den kliniske signifikansen av disse observasjonene er ukjent.

Graviditet. Teratogene virkninger. Det er vist at administrasjon av laksekalsitonin drektige kaniner parenteralt i doser på 8-33 og MRDC intranasalt i doser på 70-278 MRDC (basert på kroppsoverflate) fører til fremstilling av frukt med en redusert vekt. Siden kalsitonin ikke passerer gjennom placenta barrieren, kan dette skyldes de metabolske effektene av kalsitonin hos gravide dyr.

Med den parenterale administreringsveien er biotilgjengelighet ca 70%, både etter i / m og etter sc-injeksjon. T_max - 16-25 min. Plasmaproteinbinding er 30-40%. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet er 0,15-0,3 l / kg. Det er intensivt biotransformert (proteolyse), hovedsakelig i nyrene, i blodet og i det perifere vev. T_1/2 human kalsitonin etter en enkelt injeksjon er 60 minutter, laksekalsitonin - 70-90 minutter. Hovedsakelig utskilles i urinen: 95% - i form av metabolitter, 2% - i uendret form.

Med den intranasale administrasjonsveien absorberes laksekalcitonin i form av en nesespray raskt gjennom neseslimhinnen. Biotilgjengeligheten hos friske frivillige er ca. 3% (0,3-30,6%) sammenlignet med biotilgjengeligheten av samme dose når den administreres intramuskulært. T_max - 31-39 min. T_1/2 - 43 min. Det er ingen kumulasjon når den administreres intranasalt med 10-timers intervall over en periode på opptil 15 dager.

Bruk av calcitonin

Systemiske sykdommer med skjelettreparasjon (Pagets sykdom, osteogenese imperfecta, spontan benresorpsjon, aseptisk nekrose av lårhodet); osteoporose (. postmenopausal, senil, steroid, paratyroidhormon, og andre), fibrøs dysplasi, traumatiske bein med kompliserte reparasjonsprosessen (langsom symfyse frakturer); osteomyelitt (traumatisk, stråling), sone patologisk ben omstilling blant idrettsutøvere, periodontal sykdom, komplekst regionalt smertesyndrom, familiær hyperfosfatemi, hyperkalsemi av forskjellig opprinnelse (inkludert idiopatisk hyperkalsemi spedbarn), tyrotoksikose, myelom, benmetastaser, hypervitaminose D, i forebygging av bensykdommer Resultatet av langvarig immobilisering; beinproblemer assosiert med osteolyse og / eller osteopeni; akutt pankreatitt (som en del av kombinationsbehandling).

Kontra

Overfølsomhet, hypokalsemi, barns alder (erfaring med kalsitonin hos barn er begrenset).

Bruk under graviditet og amming

Søknad under graviditet er bare mulig dersom den forventede effekten av behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret (tilstrekkelige og velkontrollerte studier av brukssikkerheten hos gravide kvinner har ikke blitt utført), er det ikke vist å bruke spray under graviditet.

FDA-kategori på foster av FDA - C.

Det skal ikke brukes under amming (det er ikke kjent om kalsitonin trer inn i morsmelk hos kvinner, kalsitonin har vist seg å hemme laktasjon hos dyr).

Bivirkninger av calcitonin

Ifølge Statens register over medisiner, 2004

Generelt: allergiske reaksjoner - lokal eller generalisert, inkludert anafylaktisk sjokk (takykardi, senke blodtrykk, kollaps), rødme i ansiktet, økt blodtrykk, artralgi, ødem (ansikt, lemmer, generalisert ødem); ubehagelig smak i munnen.

Ved bruk parenteralt: Svimmelhet, hodepine; kvalme, oppkast, gastralgi, diaré; myalgi, faryngitt, tretthet, smakperversjon; hoste, influensalignende symptomer, synsforstyrrelser, polyuria; lokale reaksjoner - hyperemi og ømhet på injeksjonsstedet.

For intranasal bruk: rhinitt, erosjon av neseslimhinnen, tørrhet og / eller hevelse i neseslimhinnen, nysing, dannelse av papiller i nesehulen, bihulebetennelse, neseblødning.

Ifølge Physicians Desk Reference, 2005

Følgende bivirkninger er observert ved parenteral administrering av laksekalcitonin:

På mage-tarmkanalenes organer: kvalme med / uten oppkast (ca. 10% av pasientene), var mer uttalt ved begynnelsen av administrasjonen og redusert eller forsvunnet med videreføring.

Dermatologiske / overfølsomhetsreaksjoner: Lokale reaksjoner - Betennelse på stedet av s / c eller i / m injeksjon (ca. 10%); rødme i ansiktet (ca. 2-5%), hudutslett, kardiovaskulær kløe, ørepynt, følelse av varme, øye smerte, appetittløp, magesmerter, hevelse i føttene, smakperversjon; Noen få tilfeller av alvorlige allergiske reaksjoner er rapportert (bronkospasme, hevelse i tungen eller strupehode, anafylaktisk sjokk), en død av anafylaksi (se "Forholdsregler").

Ved bruk av laksekalcitonin i form av en nesespray hos pasienter med postmenopausal osteoporose, ble bivirkningene presentert i tabellen notert.

Bivirkninger observert hos ≥3% av pasientene med postmenopausal osteoporose ved langvarig behandling med kalsitonin (laks)

Kalsiumbytterhormoner

Tre hormoner - kalsitriol, kalsitonin og parathyroidhormon - er ansvarlige for utveksling av kalsium og fosfat i kroppen.

kalsitriol

Calcitriol struktur

struktur

Det er et derivat av vitamin D og er et steroid.

syntese

Formet i huden under virkningen av ultrafiolett og mat cholecalciferol (vitamin D₃) og ergocalciferol (vitamin D₂) hydroksylert i hepatocytter ifølge С₂₅ og i epitel av proksimale tubuli av nyrene i C₁. Som et resultat dannes 1,25-dioxycholecalciferol (kalsitriol).

Aktiviteten av la-hydroksylase finnes i mange celler, og signifikansen av dette ligger i aktiveringen av 25-oksykolecalciferol for cellens egne behov (autokrin og parakrin virkning).

Regulering av syntese og sekresjon

Aktiver: Hypokalsemi øker hydroksyleringen av vitamin D i C₁ i nyrene gjennom en økning i sekretjonen av parathyroidhormon, som stimulerer denne prosessen.

Reduser: Overflødig kalsitriol hemmer hydroksylering ved C₁ i nyrene.

Handlingsmekanisme

Mål og effekter

Calcitriol reseptorer finnes i nesten alle vev. Virkningene av hormonet kan være genomiske og ikke-genomiske, endokrine og parakrine.

1. Den genomiske effekten av kalsitriol er å regulere konsentrasjonen av kalsium og fosfor i blodet:

• i tarmen inducerer syntese av proteiner som er ansvarlige for absorpsjon av kalsium og fosfat,
• i nyretubuli øker syntesen av proteinkanaler for reabsorpsjon av kalsiumioner og fosfater,
• i beinvev øker aktiviteten til osteoblaster og osteoklaster.

2. Gjennom ikke-genomiske parakrine mekanismer regulerer hormonet mengden Ca 2+ ioner i en celle.

• fremmer beinmineralisering av osteoblaster,
• påvirker aktiviteten til immunceller, modulerer deres immunresponser,
• deltar i oppførelsen av nervøs spenning
• støtter tonen i hjertet og skjelettmuskulaturen,
• påvirker celleproliferasjon.

3. Også kalsitriols virkning er ledsaget av undertrykking av sekretjonen av parathyroidhormon.

patologi

hypofunksjon

Paratyreoideahormon

struktur

Det er et peptid på 84 aminosyrer med en molekylvekt på 9,5 kDa.

syntese

Går til skjoldbruskkjertlene. Hormonsyntese-reaksjonene er svært aktive.

Regulering av parathyrinsyntese

Regulering av syntese og sekresjon

Reduser: høye konsentrasjoner av kalsium gjennom aktivering av kalsium-sensitiv protease, som hydrolyserer en av forløpene av hormonet.

Handlingsmekanisme

Mål og effekter

Effekten av parathyroidhormon er å øke konsentrasjonen av kalsium og redusere fosforens konsentrasjon i blodet.

Dette oppnås på tre måter:

Bone vev

• Ved høye nivåer av hormonet aktiveres osteoklaster og benvev blir ødelagt,
• Ved lave konsentrasjoner aktiveres benreformering og osteogenese.

nyrer

• øker reabsorpsjonen av kalsium og magnesium,
• reabsorpsjon av fosfater, aminosyrer, karbonater, natrium, klorider, sulfater reduseres.
• hormon stimulerer også dannelsen av kalsitriol (hydroksylering ved C₁).

tarmene

• med deltakelse av kalsitriol øker absorpsjonen av kalsium og fosfat.

hypofunksjon

Det oppstår ved tilfeldig fjerning av kjertelen under operasjoner på skjoldbruskkjertelen, autoimmun ødeleggelse av kjertelvevet. Den resulterende hypokalemi og hyperfosfatemi manifesterer seg som høy nevromuskulær excitabilitet, anfall, tetany. Med en kraftig nedgang i kalsium, respiratorisk lammelse, oppstår laryngospasme.

hyper

Primær hyperparathyroidisme forekommer med adenomkjertler. Økende hyperkalsemi forårsaker nyreskade, urolithiasis.

Sekundær hyperparathyroidisme er resultatet av nyresvikt, hvor det er et brudd på dannelsen av kalsitriol, en reduksjon av kalsiumkonsentrasjonen og en kompensatorisk økning i syntesen av parathyroidhormon.

calcitonin

struktur

Det er et peptid som omfatter 32 aminosyrer med en molekylvekt på 3,6 kDa.

syntese

Det utføres i parafollikulære celler i skjoldbruskkjertelen.

Regulering av syntese og sekresjon

Aktiver: Kalsiumioner, glukagon.

Handlingsmekanisme

Mål og effekter

Effekten av kalsitonin er å redusere konsentrasjonen av kalsium og fosfor i blodet:

• i beinvev hemmer aktiviteten til osteoklaster, noe som forbedrer innføringen av kalsium og fosfat i beinet,
• i nyrene hemmer reabsorbsjon av Ca 2 + -ioner, fosfater, Na +, K +, Mg 2+.

Virkningsmekanismen av kalsitonin

Calcitonin er et peptidhormon av parafollikulære K-celler i skjoldbruskkjertelen, men det er også dannet i tymus og i lungene. Det er en rekke hormoner som er like i kjemisk struktur i kroppen, så de fikk det kollektive navnet på kalsitoninfamiliens hormoner. De inkluderer også katakalcin og et hjernepeptid som er relatert til kalsitoningenet, sistnevnte vurderes sammen med virkninger som ligner på kalsitonin, som en mulig mediator av vaskulær nerve regulatorisk påvirkning, siden frigjøringen i slutten av de vasomotoriske nerver er vist. Et hormon har også blitt oppdaget i ryggmargen, der det også er sannsynlig å spille rollen som en mekler eller modulator for synaptisk overføring.

Fig. 6.18. De viktigste effektene av kalsitonin på målorganer. Det hypokalcemiske hormonet calcitonin øker nyreutskillelsen av blod (hemmer reabsorpsjonen) av kalsium og fosfat, mens økt reabsorbsjon av magnesium øker inntaket av kalsium og fosfat i beinet, og øker mineraliseringen. Mulig svak effekt av kalsitonin, som hemmer kalsiumabsorpsjon.

Calcitonin tilhører kalsiumregulerende hormoner, og regulering av dets sekresjon utføres av nivået av ionisert kalsium i blodplasmaet ved tilbakemeldingsmekanismen. Stimulering av kalsitoninsekresjon skjer med en signifikant økning i blodkalsium, mens normale fysiologiske svingninger i kalsiumkonsentrasjonen har liten effekt på kalsitoninsekresjon. Neuropeptider og peptidhormoner i mage-tarmkanalen, spesielt gastrin, har en kraftig effekt på kalsitoninsekresjon. Økningen i kalsitoninsekresjon etter oral administrasjon av kalsium skyldes frigjøring av magehormon i blodet.

Calcitonin har effekter som følge av interaksjon med reseptorer av målorganer (nyre, mage-tarmkanal, benvev) gjennom sekundære mediatorer cAMP og cGMP. Hormonet reduserer nivået av kalsium i blodet (hypokalcemisk hormon) ved å legge til rette for mineralisering og undertrykkelse av benresorpsjon, samt ved å redusere kalsiumreabsorpsjonen i nyrene (figur 6.18).

Calcitonin forårsaker fosfati ved å undertrykke fosfatreabsorpsjon i nyretubuli. Hormonet har en svak vanndrivende og natriuretisk effekt, den er i stand til å hemme gastrinsekresjon i magen og redusere surhetsinnholdet i magesaften (effekten av en negativ tilbakemeldingsmekanisme)

Calcitonin og dets virkningsmekanisme

Calcitonin er et hypocalcemisk hormon og utskilles av parafollikulære eller C-celler i skjoldbruskkjertelen, som avviger fra follikulære celler, ikke bare i sluttproduktet av sekresjon, men også i opprinnelsen.

Parafollikulære celler er noe større enn follikulære celler og inneholder en stor kjerne, mitokondrier, et velutviklet Golgi-kompleks og en rekke ømte granulater som inneholder kalsitonin, som frigjøres som følge av hyperkalsemi.

Parafollikulære celler tilhører celler i APUD-systemet som har en nevral opprinnelse (nerve kamskjell ektoderm). I mennesker syntetiseres kalsitonin ikke bare i skjoldbruskkjertelen, men også i tymus- og parathyroidkjertlene.

Humant kalsitonin er et polypeptid bestående av 32 aminosyrer med følgende sekvens: Cis-Gly-Asp-Leu-Ser-Tre-Cis-Met-Lei-Gly-Tre-Tyr-Tre-Gln-Asp-Fen-Asn-Liz- Feng Gis-Thr-Phe-Pro-GlnThr-Ala-Ile-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2. Mol. m. 3000 dalton. Halveringstiden er ca. 5 minutter. Kalsitonin, i tillegg til den monomere form, kan danne ved kovalent binding dimerisk og ikke utelukket, polymere former av hormonet, men bare den monomere form av hormonet er biologisk aktiv. Det ble vist at i prosessen med oversettelse dannes preprocalcitonin og procalcitonin med mol. ca 13 kDa. For tiden er kalsitonin fra mennesker, storfe, griser, sauer og laksfisk oppnådd. Den mest effektive (10 ganger) biologisk er laks kalsitonin sammenlignet med human kalsitonin. Dette skyldes lengre halveringstid og lengre eksistens av hormon-reseptorkomplekset.

En spesifikk stimulator for kalsitoninsekresjon er en økning i blodkalsiumkonsentrasjon på mer enn 2,25 mmol / l (9 mg / 100 ml). I tillegg er kalsitoninsekresjonsstimulerende midler katecholaminer, som virker gjennom b-adrenerge reseptorer, cholecystokinin, glukagon, gastrin. Glukagon og katekolaminer, som interagerer med reseptorer, øker innholdet av cAMP, som stimulerer sekresjonen av kalsitonin, så vel som parathyroidhormon, dvs. cAMP er en intracellulær mediator av kalsitoninsekresjon. Calcitonin metaboliseres i nyrene, leveren og muligens i beinvevet.

Den biologiske effekten av kalsitonin manifesteres av en reduksjon i nivået av kalsium og fosfor i blodet, noe som er en konsekvens av effekten av kalsitonin på beinvev og nyrer. I bein hemmer kalsitonin resorpsjonen av både kalsium og proteinmatrise. Dette manifesteres av en reduksjon i hydroksyprolinutspresjon og kalsium i blodet. En samtidig reduksjon i serumfosfor er et resultat av en reduksjon i mobiliseringen av fosfor fra beinet og direkte stimulering av fosforabsorpsjonen av beinvevet. Calcitonin hemmer aktiviteten og antall osteoklaster. Allerede etter 1 time etter administrering av kalsitonin, reduseres dannelsen av osteoklaster fra stamceller. Virkningsmekanismen av kalsitonin medieres av cAMP og aktivering av proteinkinaser, som er ledsaget av endringer i alkalisk fosfataseaktivitet, pyrofosfataseaktivitet og enzymaktivitet.

Infusjon av kalsitonin hos mennesker eller eksperimentelle dyr fører til økt utskillelse av kalsium, fosfor, natrium, kalium og magnesium. Kalsium- og fosforuretisk effekt av hormonet kompletterer effekten på beinvev, noe som fører til hypokalcemi og hypofosfat. Både i beinvevet og i nyrene fører samspillet mellom kalsitonin og reseptorer til en økning i den intracellulære mediatoren, cAMP. I bindevev samhandler kalsitonin og parathyroidhormon med reseptorer som hovedsakelig ligger på osteoklaster, i nyrene er disse hormonene kompleksdannet med målcelle-reseptorer i forskjellige deler av nephronen. Calcitonin-reseptorer er lokalisert i den stigende delen av nefronsløyfen og distale tubuli, mens parathyroidhormonreceptorene er lokalisert i det proksimale tubuli, den nedadgående delen av nefronløkken og den distale tubuli.

Sammen med parathyroidhormon og kalsitonin spiller vitamin D (D-hormon, cholecalciferol eller vitamin D3) en viktig rolle i å opprettholde kalsium-fosfor homeostase.

Vitamin D3 dannes i huden fra 7-dehydrokolesterol under påvirkning av ultrafiolett stråling. Men vitamin D3 er inaktiv. Noen forfattere anser det som et prohormon, som ved hydroksylering (25-hydroksylase) først omdannes til 25-hydroxycholecalciferol (25-OHD2) i leveren, og deretter i nyrene, også ved hydroksylering (1-hydroksylase), til 1,25-dihydroksykolecalciferol ( 1,25- (OH) 2D3. Hydroxylering i nyrene kan utføres på en annen måte (24-hydroksylase) med dannelsen av 24-25- (OH) 2D3. Hydroksylering av vitamin D forekommer i mitokondrier. Det skal bemerkes at vitamin D2 (ergokalsiferol), inneholdt i planter, i kroppen er hydroksylert t På samme måte, med dannelsen av 1,25- (OH) 2D2, som tilsvarer 1,25- (OH) 2D3 i biologisk aktivitet. Aktivering av vitamin D i kroppen presenteres i figur 26.

Ordning 26. Skjema for aktivering av vitamin D i kroppen (forklart i teksten).

Syntese av 1,25- (OH) 2D3 i nyrene utføres i nærvær av parathyroidhormon og kalsitonin.

Alle former for vitamin D i kroppen sirkulerer i blodet i en tilstand som er bundet til proteiner. Dette er a-globulin med mol.m. ca 56.000 dalton. Konsentrasjonen av vitamin D i blodet er fra 1 til 10 ng / ml. Halveringstiden på ca 24 timer. 1,25- (OH) 2D3 virker i tarmene, og øker syntesen av kalsiumbindende protein som er ansvarlig for transport av kalsium gjennom membranen i tarmslimhindeceller. I beinvev mobiliserer 1,25- (OH) 2D3 kalsium ved bruk av det nylig dannede beinvevet for mineraliseringsprosesser. Denne virkningen av vitaminet er ikke avhengig av paratyreoideahormon.

Sammen med dette påvirker 1,25- (OH) 2D3 syntesen av kollagen involvert i dannelsen av benmatrisen. Virkningsmekanismen av vitaminet i beinvev er blokkert av inhibitorer av transkripsjon og proteinsyntese, og sannsynligvis adskiller seg ikke fra virkningen av 1,25- (OH) 2D3 i tarmen. 1,25-dihydroksyvitamin D3 har en direkte effekt på nyrene, og øker resabsorpsjonen av kalsium og fosfor i nyrene.

Muskel svakhet observert med mangel på vitamin D, på grunn av påvirkning av dette hormonet på utveksling i muskelvev.

I tillegg til parathyroidhormon, kalsitonin og vitamin D, påvirker andre hormoner også kalsium homeostase i kroppen.

1. Glukokortikoider øker glukoneogenesen ved hjelp av benmatrisen og øker benresorpsjonen, reduserer osteoblastaktiviteten og graden av dannelse av nytt beinvev, øker kalsiumutskillelsen og reduserer kalsiumabsorpsjon i mage-tarmkanalen.

2. Vekstshormon øker kalsiumutskillelsen av nyrene, osteoblastaktiviteten og mineraliseringsprosessene i nydannet bindevev og øker osteoklastaktiviteten og demineralisering i tidligere dannet bein.

3. Skjoldbruskhormoner (et overskudd av T3 og T4), øke utskillelsen av kalsium i urinen, øk prosessen med bein ødeleggelse. Mangelen på skjoldbruskhormon reduserer dannelsen og modningen av beinvev;

4. Glukagon fremmer utviklingen av hypokalcemi ved direkte å påvirke beinene (redusere resorpsjon) og indirekte gjennom stimulering av kalsitoninfrigivelse.

5. Kjønnshormoner reduserer kalsiumutskillelsen i urin og avføring, stimulerer osteoblasts aktivitet.

Virkningsmekanismen av kalsitonin

i bein - stimulerer mobilisering og frigjøring av blod Ca +

i beinene - stimulerer avsetningen av Ca 2+

i tarmene - forbedrer absorpsjonen av Ca 2+ i blodet

i tarmen - hemmer absorpsjonen av Ca 2+ og fosfat

i nyrene - forbedrer Ca 2+ reabsorpsjon og hemmer reabsorpsjonen av fosfationer

i nyrene - øker utskillelsen av Ca 2+

Thyrocalcitonin (parathyroid hormon antagonist) produseres samtidig i skjoldbruskkjertelen, som tvert imot bidrar til en reduksjon i kalsiumemi (hypokalcemisk faktor). Normalt er parathyroidhormon og thyrocalcitonin i dynamisk likevekt.

Sammen med reguleringen av kalsiummetabolisme har parathyroidkjertlene en sterk effekt på fosforens metabolisme, og reduserer konsentrasjonen i blodet.

Hypoparathyroidisme. Sykdommen utvikler seg som følge av mangel på funksjonen av parathyroidkjertlene. Redusert produksjon av parathyroidhormon kan skyldes fjerning av deler av parathyroidkjertlene, svekkelsen av deres aktivitet under infeksjoner og forgiftninger.

Det er akutt og kronisk parathyroidfeil.

Årsaken til akutt parathyroid insufficiency (parathyropod tetania) er oftest den tilfeldige fjerning av parathyroidkjertlene under operasjoner på skjoldbruskkjertelen eller deres traumatiske skade. Allerede på den første dagen utvikler en depressiv tilstand, øker spenningen i nerver og muskler, og begynner å trekke seg i individuelle muskler i hode og kropp, og blir gradvis til tonisk krampe.

Kalsiuminnholdet i blodet under tetanisk anfall reduseres kraftig. Ved å redusere konsentrasjonen av kalsium i blodet, blir balansen mellom monovalente og divalente kationer (natrium og kalium til kalsium og magnesium) forstyrret, noe som resulterer i at nevromuskulær spenning øker.

Innholdet av kalium i blodet hos pasienter med hypoparatyreoidisme er ofte forhøyet, og innholdet av fosfor i blodet under et angrep øker også betydelig. Med tetany er det et skifte i blodets pH til syresiden. Fjerning av alle parathyroid kjertler er alltid dødelig.

Den kroniske formen av paratyroid sykdom er karakterisert ved undertrykkelse av appetitt, progressiv kakeksi og et antall av trofiske forstyrrelser (hyperemi, blødning i pylorus, duodenum og med dannelsen av magesår, håravfall i ung alder - vekstretardasjon).

Pseudohypoparathyroidism (Albright sykdom). I motsetning til ekte hypoparathyroidisme, forårsaket av primær insuffisiens av parathyroidkjertlene, er en medfødt sykdom. Den er preget av nanisme (lav vekst), abnormaliteter i utviklingen av skjelettet, dystrofiske forandringer av tennene og beinene og et lag i intellektuell utvikling. Det er en nedgang i kalsiuminnholdet og en økning i fosforinnholdet i blodhypofosfatien. I motsetning til ekte hypoparathyroidisme er parathyroidhormon notert.

Hyperparathyroidisme (generalisert fibrøs osteodystrofi, Recklingauzen's sykdom). I 1876 beskrev den engelske legen Pedzhet et tilfelle av sykdommen, manifestert av en skarp deformasjon av beinene. På seksjonen viste beinene seg å være tykkere og samtidig lys, porøs og så myk at de kunne bli kuttet med en kniv.

Hyperparathyroidisme er et komplekst og mangfoldig symptomkompleks, hvorav de kliniske manifestasjonene skyldes overdreven produksjon av parathyroidhormon.

Patologiske endringer i hyperparathyroidisme forekommer hovedsakelig i bein og nyrer. Benvev gjennomgår resorbsjon på grunn av økt osteoklastisk reaksjon og demineralisering.

Den normale lamellære benstoffet er erstattet med kalkfritt ung osteoidvev. Beinene er laget myke, forskjellige, noen ganger bisarre, skjelettdeformasjoner oppstår.

Det er dramatiske endringer i mineralmetabolismen. Parathyroidhormon senker nyretærskelen i forhold til fosfor, svekker sin resabsorpsjon i nefron og øker utskillelsen av fosfater i urinen.

Ved hyperparathyroidism fører fosfortap til mobilisering av dets uorganiske forbindelser fra beinene. Siden disse forbindelsene er kalsiumsalter, kommer den sistnevnte, frigjort fra beinene, inn i blodet i overskudd, og hyperkalsemi utvikles.

I tillegg stimulerer parathyroidhormon absorpsjonen av kalsium fra tarmen, funksjonelt overlappende med vitamin D, så vel som reabsorpsjonen av kalsium fra det glomerulære filtratet.

Det er primær og sekundær hyperparathyroidisme.

Primær hyperparathyroidisme. På grunn av utviklingen av adenom eller hyperplasi av parathyroidkjertlene.

Sekundær hyperparathyroidisme. Hyperplasi og hyperfunksjon av parathyroid kjertlene utvikles som følge av primære endringer i kalsium-fosfor metabolisme (tap av kalsium og akkumulering av fosfor i blodet).

Sekundær hyperparathyroidisme har kompenserende karakter. Oftest forekommer det ved renal osteodystrofi, når utskillelse av fosfatsalter forstyrres som følge av glomerulær insuffisiens eller som følge av nedsatt ionbytter i det distale tubuli.

Patofysiologi av hormonell regulering av blodtrykk

Blodtrykksnivået styres og vedlikeholdes av nevrohumorale faktorer med deltagelse av visse vasomotoriske sentre lokalisert i medulla oblongata.

Mange hormoner tar del i reguleringen av vaskulær tone:

glukokortikoidhormoner i binyrene;

mineralocorticoid adrenokortikale hormoner (dannelse og isolering av aldosteron som normalt stimulert av kaliumioner og angiotensin, mineralokortikoid øket natrium resorpsjon i den distale nevronet, hvis de er til stede i et overskudd eller ukontrollerte mengder, øker det totale innhold av natrium i legemet fører til en økning i væskevolumet, øker blodvolumet og øke blodtrykket, i tillegg øker den direkte effekten av mineralocorticoid på glatte muskler perifer vaskulær motstand c);

katekolaminer produsert av adrenalmedulla (har en variert effekt på kardiovaskulærsystemets funksjon og metabolisme, sikrer levering av blod og næringsstoffer under alvorlige stressforhold);

Virkningen av hormonene involvert i regulering av blodtrykk er mest uttalt når det er et overskudd eller mangel.

Overdreven produksjon av adrenal cortex veksthormon, glukokortikoid og spesielt mineralokortikoidhormoner, katekolaminer, hypertyreoidisme, hyperparathyroidisme, økt produksjon av renin-angiotensin kan forårsake en signifikant økning i blodtrykket.

Binyreinsuffisiens (Addison's sykdom), hypothyroidisme, autonom diabetisk nevropati oppfordrer hypotensjon. Med lavt innhold av kortisol i plasma, blir reaktiviteten til glatt muskulatur redusert, noe som gir et bestemt bidrag til utviklingen av hypotensjon. Mekanismen til sistnevnte i binyrebarksvikt er delvis assosiert med en reduksjon av væskevolumet på grunn av aldosteronmangel.

Arteriell hypertensjon kan være en manifestasjon av hypertensjon (essensiell hypertensjon, primær hypertensjon).

Begrepet "essensiell hypertensjon" brukes til å beskrive tilstanden til pasienter som ikke er kjent for årsaken til økt blodtrykk. De fleste pasienter med hypertensjon har ingen symptomer, og laboratoriedata forblir innenfor normale grenser. Undersøkelse viser vanligvis høyt blodtrykk, og noen ganger assosiert hjertesykdom, cerebrale kar og nedsatt nyrefunksjon. Hos mange pasienter er det en klar sammenheng mellom økningen i blodtrykk og genetiske faktorer og livsstil. Stress, overdreven alkoholforbruk, fedme og høyt saltinntak i kostholdet korrelerer med utviklingen av hypertensjon.

Hvis nødvendig hypertensjon er vanskelig å kontrollere eller kombineres med hypokalemi, er det nødvendig å utelukke den endokrine årsaken til forekomsten.

Arteriell hypertensjon er det ledende symptomet på mange endokrine sykdommer. Den utvikler seg når hypofysen er skadet (ACTH-produserende svulst), binyrene (feokromocytom, primær aldosteronisme).

Hypertensjon av adrenal opprinnelse (aldosteron hypertensjon) er forårsaket av mineralocorticoid hormoner ved å øke volumet av plasma eller ekstracellulær væske.

Symptomer knyttet til arteriell hypertensjon kan forekomme med primær aldosteronisme (Conn syndrom) (se ovenfor).

Arteriell hypertensjon forbundet med en økning i nivået av norepinefrin er den ledende fysiologiske mekanismen for forstyrrelser i feokromocytom - en tumor av kromaffinvev lokalisert i medulla i binyrene. Katekolaminer (adrenalin, norepinefrin) har en uttalt og allsidig effekt på kardiovaskulærsystemet (øke hjerteutslipp, nyreblodstrøm, øke systolisk blodtrykk, perifert venetrykk).

Produksjonen av katekolaminer med feokromocytom økes ti ganger. Store mengder adrenalin, som stadig slippes ut i blodet, fremkaller paroksysmale økninger i blodtrykk, takykardi og kortpustethet. Hypertensive kriser kan føre til alvorlige hjernekomplikasjoner.

Feokromocytom er også preget av økt produksjon av vasopressin, somatostatin, substans P, kortikotropin-frigjørende faktor, adrenokortikotropin, vasoaktivt intestinalt peptid og en rekke andre aktive peptider.

Endokrine system og stress

Det endokrine systemet tar en aktiv rolle i organismenes respons på effekten av miljøfaktorer og dens tilpasning til endrede ytre forhold.

Begrepet "stress" (engelsk stress - stress, stress) ble introdusert i medisinsk praksis av canadisk patolog Hans Selye. I sitt liv opplever hver person hele tiden fysisk og følelsesmessig stress. "Stress," skrev Selye, "er aroma og smak av livet." Overdreven stress - kan imidlertid bli det patogenetiske grunnlaget for psykisk sykdom, endokrine sykdommer, hypertensjon, iskemisk hjertesykdom og magesår. Stress reduserer kroppens immun-antitumorforsvar.

Generelt kan stress defineres som en tilstand av menneskekroppen og dyrene, som alltid forekommer under virkningen av ulike ekstreme faktorer (kald, hypoksi, fysisk aktivitet, etc.). Stimlene selv kalles stressorer.

Stressorer kan tjene en rekke eksterne og interne faktorer som påvirker kroppen: skader, brannsår, infeksjoner, rusmidler, anestesi, blodtap, virkningen av høye og lave temperaturer, elektrisk skade, effekten av ioniserende stråling, følelsesmessig påvirkning.

Systemer for å motvirke kroppen til ekstreme stimuli sikrer bevaring av homeostase. Som svar på stress, unngår en person eller et dyr enten det eller tilpasser seg nye miljøforhold. Under den første virkningen av stressoren oppstår en stressreaksjon (den såkalte brådskelsen, nødtilpasning). Det gir kroppen muligheten til å utføre livet i de nye forholdene - når det gjelder virkningen av stressoren.

Imidlertid er denne reaksjonen ufullkommen og gir ikke en effektiv bærekraftig tilpasning til stresseffekter. Vedvarende langsiktig tilpasning, karakterisert ved høy motstand mot stressor, kan kun dannes som et resultat av gjentatte effekter av denne stressoren, hvis intensiteten og varigheten av dens innflytelse er moderat. Hvis de er overdrevne, utvikler tilpasningen ikke, men det oppstår skade som fører til utviklingen av sykdommen eller døden.

Generell tilpasningssyndrom (Selye) - er et sett med beskyttende reaksjoner i kroppen som oppstår som følge av virkningen av stressmidler.

For tiden har ikke bare hormoner fra hypofysen og binyrene, men også neuropeptider, opioidpeptider og mange andre biologisk aktive stoffer vist seg å være involvert i dannelsen av en stressreaksjon.

Den økende oppmerksomheten til leger er tiltrukket av stressproblemet som det patogenetiske grunnlaget for sykdommer.

Patogenetiske mekanismer av stress. Inkluderingen av hypofyse-adrenalsystemet som respons på stressende stimuli kan representeres som følger. Spenningen påvirker eksteroid og (eller) interoreceptorene, muligens på ulike analysatorer (den kombinerte effekten av stressoren på disse formasjonene er også mulig). Gjennom systemet med monoaminerge neuroner i hjernen aktiveres neurosecretory celler i hypothalamus, som er under kontroll av peptidergiske fibre. Sekresjonen av den hypotalamiske kortikotropinabsorberende faktor (CRF), som er et stimulerende middel for ACTH-produserende hypofyseceller, øker. I sin tur øker ACTH glukokortikoidsekresjonen av binyrene.

Rollen av aktiveringsmekanismen i hypofysen-adrenalsystemet spilles av excitering av sympatisk nervesystem og adrenalmedulla (katecholaminer frigjøres fra binyrens medullavev under påvirkning av sympatiske stimuli).

Stressbegrensende systemer og deres rolle i utviklingen av stress. Den raske responsen i kroppen, som har til hensikt å begrense stressorens virkemåte og bekjempe de negative virkninger det kan forårsake, utgjør en potensiell fare. Det er også forbundet med mulig uttømming av adaptive hormon glukokortikoidholdige stoffer og dannelse av akutt binyrebarksvikt i denne forbindelse.

Det klassiske stressbegrensende systemet er kroppens opioidergiske system (nevroner i hypothalamus, hypofysenes propiomelanokortin, P-endorfin, enkefaliner).

GABAergiske og serotonergiske systemer har en hemmende effekt på sentralnervesystemet respons på stress.

På nivået av organer og vev av stress begrensning som er forbundet med aktivitetene til lokale reguleringssystemer av adeninnukleotider, prostaglandiner, antioksydanter, som hemmer destruktive prosesser i vev.

NO-ergic-systemet (NO-neuroner av striatum, midbrain, hypothalamus, hypofyse, sensitiv for nitrogenoksid) begrenser aktiveringen av sympatho-adrenalsystemet og de perifere leddene som er ansvarlige for utviklingen av stressresponsen.

Stressens rolle i patogenesen av visse sykdommer. I dag brukes begrepet "akutt stress" og "kronisk stress" i medisinsk teori og praksis. Sistnevnte er en av de viktigste årsaksfaktorene i fremveksten og utviklingen av mange menneskelige sykdommer.

Psykologisk (følelsesmessig) stress forbundet med uoppløselighet i livssituasjoner kan provosere forekomsten av ikke bare psykiske sykdommer (i dette tilfellet snakker leger om en høy sannsynlighet for premorbid - beredskap for sykdommen), men også psykosomatiske sykdommer (IHD, hypertensjon, magesår og duodenalsår tarmen). Saker av affektive endokrine lidelser er beskrevet: skjoldbruskdysfunksjon, laktasjonsforstyrrelser, graviditet og overgangsalder hos kvinner.

Stressens rolle i patogenesen av hypertensjon. Langvirkende følelsesmessige stressorer er av største betydning i patogenesen av hypertensjon i forbindelse med brudd på selvregulering av blodtrykk. Følgende faktorer kan skilles, noe som fører til hypertensjon og fiksering.

Vasokonstrictor effekt av katekolaminer.

Konsolidering av sympatisk aktivitet med frekvensen av stimuleringen.

Utviklingen av trenden med karotidbaroreceptorer og aorta til å "omkonfigureres" til et høyere blodtrykksnivå. Normalt, på grunn av depressor effekter fra disse sonene, er forhøyelsen i blodtrykket hemmet. Men hvis de blir "omkonfigureres" til et høyere nivå, vil deres innlemmelse i arbeidet kreve høyere og høyere blodtrykksverdier. Følgelig vil blodtrykket ha en tendens til å øke etter de neste hypertensive tilstandene.

Store doser glukokortikoider forårsaker mineralokortikoide effekten av natriumretensjon, noe som medfører at arteriolene reduseres, både på grunn av hevelse i veggen og på grunn av forsterkning av katekolamin-effekter.

Aktivering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet gjennom sympatiske påvirkninger.

Under påvirkning av stressoren aktiveres sympatho-adrenalsystemet, den vaskulære tonen øker. Overskytende glkzhokortikoidov fører til økt tone vasomotorisk sentrum og øke natriuminnholdet i blodkaret som øker sensitiviteten av reseptorer til katekolaminer. Alt dette bidrar til å opprettholde blodtrykk på forhøyet nivå og utvikling av hypertensjon.

Stressens rolle i patogenesen av koronar hjertesykdom og hjerteinfarkt. Når man snakker om etiologien til hjerteinfarkt, er det vanlig å snakke om de såkalte risikofaktorene for denne sykdommen. Blant dem er de viktigste arvelige faktorer, med all sannsynlighet forbundet med særegne kolesterolmetabolisme, samt forbruk av matvarer som er rike på kolesterol, adynamia, røyking og noen ganger alkoholforbruk og til slutt stressende situasjoner.

Det finnes flere mekanismer for utvikling av CHD.

Langvarig, hyppig stimulering av det sympatiske nervesystemet fører til nederlaget i myokardiet. I dette tilfellet er det gitt en viktig rolle for å øke det intracellulære kalsiuminnholdet. Kalsiumbeskyttelsesmekanismer anses å være i samsvar med følgende fenomener: aktivering av fosfolipaser, økt aktivitet av lipidperoksidering, svekkelse av kraften i sarkoplasmisk retikulum (SPR) og kontrahering av myofibriller, forringelse av mitokorrhea på grunn av kalsiumoverbelastning. Alle disse bruddene på mekanismene til myokardial kontraktile funksjon fører uunngåelig til brudd på fasene i hjertesyklusen av systol og diastol.

Den adrenerge komponenten av stressresponsen kan forårsake vedvarende spasmer av glatte muskler i kranspulsårene, noe som fører til iskemisk myokardisk skade.

Katekolaminer, som har evne til å aktivere blodkoagulasjonsprosesser, kan forårsake utvikling av trombose i kranspulsårene, potensialerende iskemisk skade på myokardiet.

Omfordeling av blod under stress (dets sentralisering) kan forårsake utilstrekkelig blodtilførsel til hjertet, noe som bidrar til ischetisering.

Hyperventilasjon som oppstår under stress kan bidra til en reduksjon av blodflow i blodet, noe som fører til økt oksygenspenning i blodet med den etterfølgende utviklingen av hypokapnisk alkalose, noe som igjen øker tonen i kranspulsårene.

Hyperlipidemi som er karakteristisk for stress, forårsaket av overdreven forbedring av den adaptive lipotrope effekten av stress, bidrar til forverring av koronar blodstrøm. Stressor, som øker aktiviteten til det sympatiske nervesystemet, øker mobiliseringen av fett fra fettvev. Dette forenkles av hormonelle forandringer (en økning i blodnivåene av adrenalin og noradrenalin, ACTH, veksthormon, TSH). Blodet øker innholdet av NEFA, og deretter - triglyserider, resyntetiseres i leveren av NEFA. Økt produksjon og blodnivåer av | 3-lipoproteiner, som inkluderer kolesterol. Aterosklerose av kranspulsårene utvikler seg.

Stressens rolle i patogenesen av gastrointestinale sykdommer. Stress- og neurohumoral reguleringsforstyrrelser som oppstår under utviklingen av denne, får stor betydning i dannelsen av patogen i mage-tarmkanalen, spesielt i magesår og duodenalt sår og ikke-spesifikk ulcerøs kolitt.

Ved aggresjon aktiverer spenningsresponsen sympatho-binyrene, mens depresjon og autisme (tilbaketrekking i seg selv) aktiverer "anterior hypofysen-adrenal cortex" -systemet. Når en person opplever følelser forbundet med sinne, raseri, etc., øker innholdet av pepsin og saltsyre i magen, med depresjon reduseres produksjonen. Begge fører til ubalanse i magesekretærfunksjonen.

Det er velkjent at sår i magesekken sjelden ledsages av økt surhet, men de aggressive egenskapene til magesaften i dem er spesielt uttalt. Disse forstyrrelsene er forbundet med aktivering av det parasympatiske nervesystemet. En økning i sympatisk aktivitet medfører en forstyrrelse i blodtilførselen til magen i form av iskemisk og iskemisk skade; brutt prosessen med reparasjon av mageslimhinnen.

En faktor assosiert med dysfunksjon av det autonome nervesystemet under stress kan betraktes som et brudd på gastrisk motilitet i form av et kaster av duodenalt innhold i sin pyloriske del. På bakgrunn av dette vurderes overskudd av glukokortikoidproduksjon som en faktor som bidrar til utviklingen av den ulcerative prosessen. Glukokortikoider reduserer lokal prostaglandinproduksjon (som fører til nedsatt blodstrøm og redusert mucusproduksjon), komprimerer veggen av mikrosirkulatoriske kar, reduserer aktiviteten til isolasjonsprosessene og dannelsen av mediatorer som støtter den histohematiske barrieren av slimhinnet på riktig nivå. Til slutt hemmer glukokortikoider reparasjonen av magesår i magehinne, som uunngåelig gjennomgår både naturlig død og skadeprosesser.

Stressens rolle i patogenesen av psykiske lidelser. Det er kjent at et høyt nivå av sympatisk aktivitet ofte fører til forstyrrende reaksjoner. Slike angst kan skyldes økte sympatiske og proprioceptive impulser i hjernebarken. Proprioceptive impulser påvises under betingelser med høy spenning av skjelettmuskulaturen. Med dette i tankene blir den positive effekten av avslapping (reduksjon av muskelspenning) under stress tydelig. Det kan antas at overdreven nervøs spenning gjennom den stigende aktiverende retikulære formasjonen fører til forekomsten av uorganiserte og ikke-funksjonelle nervøse impulser, manifestert i søvnforstyrrelser, urimelig angst og noen ganger manisk oppførsel.

Depressive reaksjoner betraktes som en av de psykologiske manifestasjonene av nød hos pasienter. Det går ofte før en depressiv reaksjon. I vanskelige livssituasjoner kan pasienten tro at all sin innsats er ubrukelig, at han er i en dødvann, og som et resultat er depresjon vanligvis resultatet. Det har vist seg at hos pasienter under depressive episoder øker aktiviteten til den fremre hypofyse-adrenal cortex-aksen.

Det antas at stress kan være relatert til utvikling eller forverring av noen form for skizofreni. Det antas at i denne patologien blir den adaptive mekanismen for unngåelse forstyrret i tilfelle kollisjon med en alarmerende situasjon.